Tweemaal was hij rector van de Universiteit van Salamanca. In 1924 werd hij door de regering van die post verdreven, waarna hij in ballingschap werd gestuurd. Na de val van generaal en dictator Primo de Rivera kwam hij terug en bekleedde van 1930 weer het rectoraat. Bij het begin van de Spaanse Tweede Republiek, waarbij er even democratische vrijheid gloorde, werd hij kandidaat van een kleine intellectuele partij Al Servicio de la República. De militaire coupe van Franco, maakte snel een einde aan dit democratisch avontuur. Aanvankelijk verwelkomde hij Franco’s staatsgreep die een redding van radicale elementen betekende, maar diens harde optreden tegen de republikeinen bracht hem in verzet. Hij werd daarom voor de tweede maal van zijn functie ontheven, maar niet dan nadat hij aan de universiteit een openlijke ruzie had met de nationalistische generaal Millán Astray. Op 12 oktober 1936 vierde Spanje de 'Dag van het Ras', waarbij in Salamanca de notabelen zich in de universiteitsaula verzamelden. Generaal Millán Astray, invalide oorlogsheld van de nationalisten, hield een toespraak waarin hij de Catalanen en Basken beledigde en pleitte voor 'een, groot en vrij' Spanje. Rector Unamuno pareerde de beledigingen met een pleidooi voor Intelligentie. Genoteerd werd:
Miguel de Unamuno: "At times to be silent is to lie. You will win because you have enough brute force. But you will not convince. For to convince you need to persuade. And in order to persuade you would need what you lack: Reason and Right."
Milan-Astray shouted in reply: "Death to intelligence! And long live Death!" whereupon he drove the elderly Unamuno out of the university at gunpoint. [van hier]
Unamuno werd onder huisarrest geplaatst en overleed tien weken later, enige maanden na het begin van de Burgeroorlog, op 31 december 1936 aan een hartaanval.